骨关节炎（OA）在年就被WHO将其与心血管疾病及癌症并列为威胁人类健康的三大杀手；在美国有超过万人患有OA，在中国超过1.2亿人遭受OA折磨，严重威胁人类的健康和生活质量。
由于OA患病人群众多，加上我国风湿病起步较晚，患者往往就诊于包括骨科、风湿科和康复科等多个科室。但在这些专科中，OA都没有成为主要的研究疾病。过去20年OA药物治疗方面进展比较缓慢，这也与OA发病机制仍不十分明确有关。近年来随着对OA发病机制研究的深入，其发病机制从聚焦软骨"轮胎磨损"学说，发展到以滑膜炎症为主的一个新低水平炎症（low-gradeinflammation）观点，OA被重新归类为炎性关节疾病。在NatureReviewsRheumatology杂志年曾有一篇综述专门对这个概念进行诠释，提出骨关节炎是固有免疫参与的一种慢性低水平炎症性疾病，是机体免疫系统与包括局部组织损伤、代谢异常等多种因素相互作用的结果。这充分肯定炎症是OA发病的关键因素。这种对OA发病机制的新认识无疑会进一步改变OA的治疗理念，为改善众多OA患者的预后起到积极的推动作用。
OA发病机制认识的变迁
年国际OA专题会议提出了OA的定义，提出OA发病机制是力学和生物学因素共同作用下导致软骨细胞、细胞外基质以及软骨下骨三者降解和合成偶联失衡的结果。软骨出现降解后，降解代谢物脱落入关节腔，引发滑膜炎，炎性滑膜分泌细胞因子、蛋白酶和前列腺素等物质进入关节腔，导致滑液理化性质改变，和软骨不正常磨擦，造成软骨"磨损和撕裂"，即为"轮胎磨损"学说。因此长期以来，人们对OA发病机制研究集中在关节软骨和软骨细胞的病理改变，OA一直被认为是一种退行性疾病。OA临床治疗也以控制疼痛、试图减缓软骨退变为主。各种OA治疗指南关于症状改善慢作用药物疗效存在较大争议，对阻断软骨变性的作用并非十分明确，因此改变OA疾病发展的效果有限。滑膜炎的作用一直未得到充分重视，甚至认为其仅是继发性改变，对滑膜炎机制的忽视可能是OA治疗瓶颈出现的原因之一。
随着对OA免疫学研究的进展，在过去10年里对OA发病机制的理解发生了一个渐进但根本的转变，OA不再简单是一种机械损伤导致的退行性疾病，而是一种多因素疾病，低度、慢性炎症起着核心作用。滑膜炎性病变在OA发生中不是旁观者，而是关节结构破坏的参与者：关节滑膜炎症产生的炎症因子既直接作用于关节软骨，导致关节软骨结构发生改变，破坏和降解软骨基质；也调节关节软骨代谢的一些细胞因子和蛋白酶，加速关节退变的过程，促进了OA发生进展。这肯定了滑膜炎核心地位。年龄和肥胖是OA发生的重要因素，有学者提出年龄相关性炎症以及代谢炎症，认为机体处于低水平前炎症（alow-gradepro-inflammatorystate）状态。年龄或肥胖可导致体内脂肪因子等水平过高，引起炎症介质和IL-6和TNF-α等细胞因子升高，诱导慢性低水平炎症反应。这些全身性炎症和滑膜炎症密切相关。进一步国外学者提出OA是一种"low-gradeinflammation"疾病概念，将炎症参与OA发病机制的理解推向一个新高度。无论是轮胎磨损学说还是低水平炎症学说，都试图阐述滑膜与软骨病变的先后顺序、因果关系。低水平炎症学说是对OA发病机制的深入认识，肯定OA中低水平炎症，并非全盘否定而是对轮胎磨损学说的补充和完善。
滑膜炎揭示了
OA炎性关节炎本质
滑膜炎被定义为滑膜的炎症，是炎症性关节炎的典型特征。OA患者具有炎症关节炎的证据早已有之。临床上OA患者除晨僵外，还常常具有炎性关节炎的典型特点——红肿热痛，滑膜炎症引起的关节症状和体征。过去我们将此现象归结于OA的继发改变，忽略OA是一种全关节疾病，其实早期OA已经存在不同程度的滑膜炎，滑膜炎症伴随OA整个病程。这些证据支持来源于患者关节的临床表现，以及影像学、组织学水平和分子水平的研究结果。国外学者Aryal等对仅有症状而影像学阴性的膝OA患者行关节镜检查发现，约50%患者存在局灶性滑膜炎表现，而这些局灶的滑膜炎症的关节1年后局部出现关节软骨发生破坏。另有研究也显示在影像学阴性OA患者人群行关节镜下滑膜炎发生率达43%。Guermazi等发现采用MRI可在发现早期膝OA患者中，73%已有滑膜增厚表现，提示滑膜炎可能是OA原发表现。与晚期OA相比，早期患者滑膜中出现单个核细胞浸润和炎症介质表达增高。OA患者血液和关节液中可检测到高水平的炎性因子，包括补体、炎症介质及细胞因子。血清CRP水平与膝OA存在和发展密切相关。
从治疗角度，抗TNF-α治疗、甲氨蝶呤等应用于典型炎性关节炎的药物在OA患者中取得了一定的临床疗效。现行OA诊断仍极大依赖于放射学证据，滑膜炎出现在放射学结构改变之前，增强MRI、能量多普勒超声等无创检查手段大大提高了滑膜炎的检出率。这些研究结果无疑都提示OA具备炎性关节炎的特点。也进一步证明，OA是一种炎症性疾病，只不过OA的炎症与RA等高活动度的炎症相比，属于低水平炎症性疾病。这些研究的结果表明在OA出现X线证据之前已经有滑膜炎的存在。无疑低度炎症性疾病的定性，以及在患者出现X线表现之前滑膜炎的证据，将改变OA的治疗理念，为OA的早期发现早期干预和改善患者的预后提供了重要的理论依据。相信下一步OA的诊治将发生重大的变化。
OA具有炎症的证据可能在侵蚀性OA（erosiveosteoarthritis）中体现得更明显。其临床表现明显重于非侵蚀性OA，关节红肿热痛的局部炎症明显；ESR、CRP等急性炎性反应物以及免疫球蛋白明显升高；此外该病最大的特点为出现放射学上明显的骨侵蚀，甚至最后可形成骨性强直。临床实践中证实用于治疗RA的生物制剂，包括抗TNF-α、抗IL-1β等，在非侵蚀性OA患者中疗效不明显，而对侵蚀性OA有效。这可能是由于依据目前的诊断标准诊断的OA都已经发生了关节软骨和关节结构的改变；抗炎治疗难以使关节修复，症状改善不明显。早在年国外学者Doherty等就曾明确提出侵蚀性OA是自身免疫病，为我们深入认识OA的发病机制提供了参考。炎症程度是侵蚀性OA与非侵蚀性OA的不同点，当持续炎症程度出现达到侵蚀性OA后，此时到底是一种特殊类型OA还是一种OA与血清阴性类风湿性关节炎的交界性疾病仍有待今后的研究进一步探讨。随着滑膜炎的免疫学研究进展，希望今后会有更多证据来验证我们的猜想。
与RA相比，
OA炎症水平更低
同为慢性炎性关节炎，OA与经典炎性关节炎原型RA存在本质区别。研究发现OA患者血液和关节液中炎性蛋白升高不如RA明显；OA血清及关节液中TNF-α、IL-1β及IL-6水平较AS低。说明OA的炎症水平低于典型炎性关节炎。组织学比较表明，OA滑膜炎症中也不如RA滑膜中明显，这种差别不仅体现在炎细胞浸入数量上，也体现在浸润细胞的种类和相关因子方面。OA滑膜中主要以T型肥大细胞增加为主，而巨噬细胞和T细胞的数量低于RA，与巨噬细胞或T细胞功能相关的细胞因子表达也不如RA高。实验表明下调巨噬细胞NF-κB引起RA中TNF-α、抗IL-1β减少比OA更显著，表明调控二者细胞内关键通路可能存在差异。OA炎症作用机制有别于RA，是一种慢性、低水平炎症，治疗OA需要更深入探讨其中的炎症机制，针对OA发病机制中低活动度炎症的重要通路进行阻断，同时在患者出现症状而关节X线阴性阶段进行积极的干预，有望延缓甚至阻止OA所致的关节结构改变。
OA常规治疗方案失败
带给我们的思考
历年来各治疗指南关于症状改善慢作用药物疗效存在较大争议，氨基葡萄糖及硫酸软骨素是否能够减缓软骨变性没有一致性结论和推荐。年一项关于症状性膝OA的Meta分析汇总了各个安慰剂随机对照研究，结果提示二者对改善膝OA功能无明显作用。OA是一种相对复杂疾病，不单纯是一种退行性疾病，应视为一种低水平炎症关节炎，此种低水平炎症反应在OA发病机制中扮演着关键作用。过去人们对OA炎症机制认识不够深刻，没有考虑滑膜炎症因素，常规药物治疗效果不尽人意。滑膜炎存在早期OA中，早期干预这些炎症过程可能是预防和治疗OA的有效方式；经典抗炎治疗如阿达木单抗能够缓解手侵蚀性OA关节结构破坏的进展，为我们思考OA抗炎治疗提供新思路。
虽然单纯的滑膜免疫学还不足以解释OA的全貌，OA的抗炎机制也远非单一抑制某一环节，仍需要对炎症机制更深入研究，寻求多途径、多靶点治疗方案，在软骨出现不可逆改变前阻断炎症，真正达到预防或减缓OA疾病。深入研究OA炎症机制有助促进治疗的革命性进展，有望为OA的早期诊断、新型药物研发以及改善患者的治疗效果与预后提供重要的依据。同时对OA发病的低活动度炎症的定性，相信在不久的将来，可以根本上改变OA的治疗理念和诊断标准，使OA患者更大程度上的受益。
作者：陈世菊石桂秀
来源：中华风湿病学杂志,,22(11):-.
转自：中华医学网
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