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来源：中国疼痛医学杂志年第4期作者：赵旭傅志俭（医院疼痛科）
OA是一种对个人和社会经济造成重大影响的退行性骨关节疾病。国际骨关节炎研究学会(OARSI)白皮书揭示：目前OA全球患病人口约有2.4亿人。随着老龄化进展，预计到年，中国将成为世界OA患病人数最多的国家之一。自噬现象贯穿于骨组织及各类骨细胞发育成熟全过程。通过调节自噬影响并改变骨组织稳态结构已成为目前研究热点。
1.自噬机制
细胞自噬是真核细胞生物中的一种高度保守性的细胞行为现象，在细胞增殖分化、凋亡坏死的过程中起着重要作用，其最重要的作用是将受损的细胞器、细胞内的大分子清理降解、循环利用。自噬作为细胞内的一种“自食”现象，它通过调节细胞适应压力条件促进细胞存活，但这个过程也被认为是非凋亡细胞死亡计划。凋亡是程序化细胞死亡，自噬是程序化细胞存活。但是过多或过少的自噬却危害细胞。两者有着千丝万缕的关系。
2.OA相关自噬信号调控通路
研究证实软骨细胞中的自噬对正常软骨细胞有保护作用，提高软骨细胞自噬水平可缓解OA病情。自噬在软骨表面不同区域细胞表达有差异。在轻度OA软骨组织中，BECN1，ULK1，ATG5,LC3蛋白表达在软骨表面浅区域表达下降，而这3种蛋白在中，深区表达强烈。在晚期OA软骨中，ULK1，BECN1和LC3的表达与软骨特异性糖胺聚糖（GAG）损失一起降低，而多腺苷二磷酸多聚酶（PARP）p85表达随着软骨逐渐退化而增加。这些关键的自噬调节因子的减少伴随着细胞凋亡的增加、自噬下降、加重软骨退化。
mTOR的激活可抑制自噬，使磷酸化的ATG13不能与ATG1（ULK1）结合形成自噬小体，促进核糖体和内质网黏附，从而抑制内质网脱落形成自噬体膜。研究发现mTOR的上调与OA软骨细胞凋亡、ATG5、Beclin-1和LC3Ⅱ下调相关。而特异性基因敲除mTOR的小鼠，与正常小鼠相比软骨的自噬水平升高，同时软骨细胞凋亡数量减少。对于mTOR的调控受多种因素的影响，其中Ⅰ型和Ⅲ型磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）均参与自噬调节。生长因子可通过胞外细胞因子受体酪氨酸激酶激活Ⅰ型PI3K，进而激活下游蛋白激酶B（Akt）磷酸化，正向调控mTOR，抑制自噬。但是当营养和能量缺乏应激情况下，PI3K活化的下游的Akt减少，诱导自噬发生。Ⅲ型PI3K可直接与Beclin-1形成复合物，促进自噬。
此外，AMP/ATP比值升高激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），磷酸化AMPK可直接对mTOR产生负性调控，激活自噬。最近研究发现PI3K/Akt/mTOR和AMPK/mTOR通路对自噬的调节与活性氧（ROS）有关。LiP等在研究肺炎链球菌感染A细胞，促进自噬是通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路，并伴随细胞内ROS增加，加入ROS清除剂后，自噬水平下降。可见细胞内ROS水平也是调节自噬关键因素之一。
3.自噬与骨性关节炎
自噬具有抑制炎症激活作用。SaitohT等在研究自噬与克罗恩病时发现，ATG16L敲除的克罗恩病小鼠与克罗恩病小鼠相比，外周血IL-1和IL-18明显增加。在无菌环境下，自噬可清除异常的细胞器、蛋白聚集体和胞浆碎片，发挥内源性炎症激活功能，但研究表明正常生理条件下的自噬可以控制炎症的激活，一但自噬被阻断，胞内线粒体去极化积累，导致内源性炎症激活剂释放，激活炎症发生。
相反，炎症也可抑制自噬水平。在OA早期和晚期均有炎症存在，软骨、滑膜和软骨下骨促炎因子表达增加，推进OA关节结构改变和软骨退化。研究发现OA病人外周血单核细胞mTOR表达增加与OA炎症活动期相关，IL-1干预OA软骨细胞mTOR表达增加，提示促炎因子抑制自噬。阮丽萍等在观察骨关节炎大鼠模型时，关节软骨细胞自噬水平降低，Beclin-1和LC3Ⅱ表达下降，但外周血IL-4、IL-10和TNFα显著升高，其两者有相关性。综上所述，正常生理条件下的软骨细胞自噬活动具有一定抗炎作用，某些促炎因子很可能是软骨细胞自噬水平降低原因之一。
4.骨性关节炎中软骨细胞的自噬
关节软骨与其他组织器官不同，不存在血管、神经、淋巴组织，其通过来自于滑膜液和软骨下骨扩散至软骨层的氧气和营养，来合成和更新丰富的细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）。因此维持软骨细胞健康状态是关节软骨完整性重要因素。
（1）骨性关节炎早期软骨细胞的自噬
在正常成年关节软骨中，自噬维持软骨细胞稳态，关节软骨浅表层的软骨细胞高表达beclin-1、ATG5和LC3Ⅱ。此外，代谢和饥饿应激初始阶段，软骨细胞的自噬也会增加。因此在关节软骨退变的初始阶段，OA的软骨细胞LC3Ⅱ、Beclin-1mRNA表达增加。在大鼠颞下颌关节炎模型中，透射电镜观察早期退变的关节软骨细胞，自噬小体增加；伴随mTOR的活性下降，LC3Ⅱ和Beclin-1的转录和表达均增加。细胞自噬一过性增加是细胞对应激的代偿性反应，利于细胞生存，持续自噬升高，细胞会受到损害而凋亡。CaramesB等研究发现在OA病变较轻时，关节软骨中部和深层的自噬相关mRNA和蛋白ULK1、Beclin-1和LC3Ⅱ表达较高，关节软骨表层其表达反而下降，考虑表层软骨细胞受损较深部时间长，增加自噬已失代偿。总之，在应激条件下骨骺生长板中软骨细胞通过调节相关基因提高自噬，从而实现降低细胞代谢，提高能量利用率，使其在恶劣的局部微环境中生存。
（2）骨性关节炎中晚期软骨细胞的自噬
进入中晚期的OA，软骨细胞自噬下降，细胞凋亡增加，软骨退变严重，伴随ECM合成减少。小鼠膝关节炎模型中，ULK1和Beclin-1表达下降与糖胺多糖的丢失相一致，而凋亡相关蛋白PARPp85伴随软骨退化而表达增加，提示自噬水平的降低不能维持细胞生存，进而细胞凋亡增加。研究观察人OA以及小鼠和狗OA模型的软骨细胞，mTOR较正常软骨细胞均过表达，mTOR的过表达与软骨细胞凋亡增加、自噬调节因子ATG3、ATG5、ATG12、ULK1、LC3Ⅱ和Beclin-1的降低密切相关。
（3）年龄相关的软骨细胞自噬
OA的发生风险有许多因素，包括关节损伤、肥胖、遗传学、性别和解剖学因素等，最突出的风险是年龄。年的西班牙调查报道，超过万人诊断为OA，而年龄分布多在60～64岁。软骨细胞自噬水平也与年龄相关。CaramesB等还观察了GFP-LC3转基因的C57BL/6J小鼠，将绿色荧光蛋白GFP融合在LC3上，观察到老年小鼠与年轻小鼠相比，关节软骨自噬小体数量和自噬区域显著减少，提示自噬的基础水平也与年龄相关，随着年龄增加自噬水平降低，从而原发性OA多发于中老年，软骨细胞自噬水平下降是重要因素之一。
5.展望
随着对骨性关节炎软骨细胞自噬下降研究逐渐明了，探索治疗OA精确有效的方法成为重任。目前非甾体类抗炎药、氨基葡萄糖是OA常用口服药物，关节腔内臭氧注射治疗在临床已广泛开展，临床研究表明30～40μg/ml医用臭氧注射可显著缓解骨关节炎的疼痛，在动物骨关节炎模型中，40μg/ml医用臭氧关节腔注射促进关节软骨基质胶原网修复，而医用臭氧是否对软骨细胞自噬产生影响，仍不清楚。最近提出的雷帕霉素，是一种mTOR抑制剂，直接作用于软骨细胞的mTOR，提高细胞自噬，是潜在治疗骨关节炎的靶向药物，也为我们探索治疗OA提供新的方向。
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